[病理生理]三、淀粉样蛋白

老年斑的中心是β淀粉样蛋白（β‐amyloid，Aβ），它是β淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的一个片断。APP 为跨膜蛋白，由21 号染色体的APP 基因编码，其羧基端位于细胞内，氨基端位于细胞外。正常的APP 代谢是在Aβ区域（即Aβ16 和Aβ17 之间）的α位点被α分泌酶（α‐secretase）切断，产生一条比较长的有细胞营养作用的氨基端APP 片段，称为可溶性αAPP（α‐sAPP），和一条包含部分Aβ肽链的羧基端片段。异常代谢是先由β分泌酶（β‐secretase）在氨基端的第671个氨基酸以后将APP 切断，产生一条可溶性β‐APP（β‐sAPP）和一条包含全部Aβ的羧基端片段；后者再经γ分泌酶（γ‐secretase）切断，释出99个氨基酸的羧基端片段和具有神经毒性的Aβ。然而，现在还不能以上述机制解释全部AD 病例，APP 代谢为何会转为产生Aβ的可能机制有三：①某些家族性AD 由于APP 基因突变致使APP 蛋白结构改变；②APP 基因正常时，可能与多种因素有关，例如：含Aβ的APP 片断可见于溶酶中，故Aβ可能经溶酶体中的肽酶和蛋白酶的剪切而分泌出来；③多种损伤的结果，多种实验性损伤如前脑底部去皮质神经元支配的损伤可使老鼠的APP 合成增加。通过转基因技术将家族性AD的APP 变异基因植入老鼠，其大脑能产生Aβ沉积，神经炎性老年斑，突触减少，星形细胞和小胶质细胞增生，神经元退化及神经元程序性坏死。Aβ异质多肽，因氨基酸数不同而有多种，其中含42 和