雄激素受体在前列腺癌中的作用及相关分子特征

在生理条件下,雄激素受体的作用与不同诱导明显相关,一过性的增殖、诱导是间接发挥作用,它是通过雄激素受体阳性的基质细胞发挥作用,在前列腺癌中受体标志物作用的明显改变与其受体的变异也有关,尽管这种变异很少发生。非激素依赖性前列腺癌(AIPC)的可能机制是越过受体,细胞的发展是通过分泌神经肽物质或关闭了细胞凋亡路径,这种情况可能较为常见,第三种可能是雄激素受体基因编码的增扩。的确,遗传学上和组织学上的研究表明,前列腺癌中AR水平增高对内分泌治疗没有反应。

(一)凋亡抑制基因—PTEN

致细胞增殖恶性转化磷酸酶基因(PTEN)是迄今发现的第一个具有双特异磷酸酶活性的抑癌基因,也是继p53基因后另一个较为广泛地与肿瘤发生密切关系的基因。PTEN位于10q23.3,转录产物为515 kb mRNA,其蛋白产物含有一酪蛋白磷酸酶的功能区和约175个氨基酸的与骨架蛋白tenasin、auxilin同源的区域。PTEN的磷酸酶功能区包括(I/V)-H-C-X-A-G-X-X-R-(S/T)-G模体,后者也存在于酪氨酸和双重特异性(dual-specifity)磷酸酶中。双重特异性磷酸酶能使磷酸化的Tyr、Ser、Thr去磷酸化。PTEN的磷酸酶活性区和CDC14、PRL-1、BVP等双重特异性磷酸酶的序列同源性最高。PRL-1和CDC14均参与细胞生长,且CDC14还能起始DNA复制。所以PTEN可能通过去磷酸化参与细胞调控。磷酸化和去磷酸化是调节细胞活动的重要方式,许多癌基因的产物都是通过磷酸化而刺激细胞生长。因此,PTEN可能与酪氨酸激酶竞争共同的底物,在肿瘤的发生、发展中起重要作用。10q23LOH常发生在肿瘤晚期,约70%的恶性胶质瘤和60%的晚期膀胱癌可出现LOH,但它却很少出现在低度恶性的胶质瘤和早期膀胱癌中。tenasin通过黏着斑连接肌动蛋白轴丝。黏着斑是包括整合蛋白、黏着斑激酶、Src和生长因子受体的复合物。PTEN蛋白在凋亡、细胞生长、迁移、黏附、浸润等方面具有重要作用。有人将PTEN基因作为众多肿瘤预后的评价指标之一,研究其作用机制对肿瘤的诊断及其基因治疗具有重要意义,整合蛋白参与细胞生长调节、瘤浸润、血管生成和转移,据此推测PTEN也可能是通过参与调节该过程影响肿瘤转移。

PTEN还可能通过对三磷酸酰肌醇激酶激活蛋白激酶B途径信号传导途径的负调控而抑制肿瘤的形成,这是对肿瘤抑制的新见解。然而人们对PTEN作用及机制的认识还处于初级阶段,PTEN的具体作用底物及其相互之间的关系、PTEN的表达与肿瘤分期分级的关系及对临床预后影响等尚有待进一步研究。考虑到在人类肿瘤中此类突变的高发频率,直接针对这一途径组分的新药或现行药会有治疗上的巨大优势。

(二)PI3KAkt途径

三磷酸酰肌醇激酶激活蛋白激酶B(PI3KAkt)途径是蛋白激酶耦联受体介导的一条重要的信号转导通路,即细胞外信号分子如生长因子结合受体后磷酸化PI3K,活化后的PI3K通过对膜脂质和PIP2的磷酸化反应产生PIP3,PIP3是细胞生长调控中重要的信号分子,它结合Akt并使之定位于胞膜,Akt发生构象改变,易于被磷酸化激活。Akt是一种高度保守的蛋白质丝氨酸/苏氨酸磷酸化激酶,被认为是原癌基因之一,通过对凋亡调控蛋白的磷酸化而抑制细胞的凋亡。活化的Akt作用于其下游底物,促进细胞的增殖,抑制凋亡并对细胞周期起正调控作用。

(三)凋亡抑制基因——Bcl基因及相关基因

Bcl-2的最初发现是在非霍奇金滤泡状B细胞淋巴瘤中分离出来的,它是在14号与18号染色体易位的断点上被发现的。

Bcl-2是B细胞淋巴瘤/白血病-2原癌基因,抑制细胞凋亡。Bcl-2是一种蛋白,分子量为26 000,其C端的21个疏水氨基酸组成一个延伸的链状结构。已经证实Bcl-2存在于线粒体外膜、核膜和内质网膜上。Bcl-2家族在细胞凋亡调控中有重要的作用,是目前细胞凋亡研究的热点之一。Bcl-2家族分为抑制凋亡和促进凋亡蛋白两大类。

Bax是一种Bcl-2家族的前凋亡蛋白,一般出现在胞质中,并作为一种细胞损伤和刺激的传感器,响应损伤和刺激。Bax将重新定位于线粒体表面并破坏在正、常状态下抗凋亡的Bcl-2蛋白的功能。Bax可以构成跨线粒体外膜的孔,并导致膜电位的降低和细胞色素C(Cyt C)及凋亡诱导因子(AIF)的外流,细胞色素C与凋亡蛋白活性因子-1(apoptotic protease activating factor-1,Apaf-1)和ATP及pro-Caspase-9形成复合物(凋亡体)并导致Caspase-9的激活。与细胞色素C的结合使Apaf-1与pro-Caspase-9的结合能力更强。一般来说,在胞质中的Bax以单体形式存在,然而在细胞发生凋亡时,与线粒体关联的Bax既可能以无活性的单体形式存在,也可能以与线粒体膜结合的大分子量的活性复合物形式存在。Apaf-1调节细胞色素C依赖的Caspase-9蛋白原的自动催化活性,导致Caspase-3的激活并可引发细胞凋亡。Apaf-1在成年人的脾脏、外周血白细胞、肾脏、肺和胎儿脑、肾、肺中呈高水平表达。Apaf-1是参与激活凋亡过程中Caspase系统的关键因子。许多研究认为,细胞色素C信号转导途径诱导的细胞凋亡必须经过Apaf-1的激活,也就是说Apaf-1分子是连接细胞色素C途径与Caspase系统的桥梁。尽管Apaf-1的N端有一个Caspases-1,2,3,4和9所共有的CARD(caspase recruitment domain)域,但由于Apaf-1没有任何Caspase活性,因此可以认为pro-Caspase-9在凋亡体中通过自身酶切反应而被激活。在此机制中,当Bax与Bcl-2或Bcl-XL时形成异源二聚体时,它就阻断了这些分子的抗凋亡作用,抗凋亡分子Bcl-2及Bcl-XL起阻止线粒体上孔的形成的作用。

肿瘤的Bcl-2/Bax表达比例与其发生和发展密切相关。Bcl-2和Bax分别是Bcl-2家族中最主要的抑制凋亡和促进凋亡蛋白。在多数肿瘤中,Bcl-2表达水平升高,而Bax表达下降。上调Bcl-2或下调Bax能抑制多种因素诱导的多种肿瘤细胞凋亡。反之,下调Bcl-2或上调Bax则促进多种肿瘤细胞凋亡。王业华等研究前列腺癌组织中细胞增殖与细胞凋亡及其相关蛋白表达的意义,采用原位细胞凋亡标记技术(TUNEL)及免疫组化ABC法对36例前列腺癌(PCa)和11例正常前列腺(NP)组织石蜡切片p53、Bcl-2、Bax、PCNA蛋白及细胞凋亡检测。前列腺癌细胞的增殖指数和细胞凋亡指数较NP明显增高,而且AI/PI比值较正常组织AI/PI低(P<0.01):随着肿瘤分级的增加,细胞增殖水平明显增加(P<0.01)。p53蛋白表达与前列腺癌细胞增殖水平相关;Bcl-2蛋白表达与细胞凋亡水平相关(P<0.05);Bax基因表达与凋亡无关,但发现它们的Bcl-2/Bax的比值与凋亡有关。表明高Bcl-2/Bax比值多见于低凋亡组,低Bcl-2/Bax比值多见于高凋亡组。研究表明细胞增殖与细胞凋亡均参与了前列腺癌的发生、发展。有人报告p53基因与细胞增殖水平的调控有关。Bcl-2和Bax在细胞凋亡调节中起到重要作用,由于Bcl-2蛋白过量表达引起Bcl-2/Bax失平衡,在前列腺癌发生、发展过程中起到重要作用。

BAG-1(Bcl-2-associated athanogene-1)是一种抗凋亡蛋白,有两个BAG-1亚型:BAG-1L(50 000)和BAG-1S(32 000)。孟庆超等研究凋亡抑制因子BAG-1在前列腺癌组织(PCa)中的表达,探讨其与前列腺癌发生、发展的关系及其与Bcl-2和Bax表达的关系。采用免疫组织化学染色法检测BAG-1、Bcl-2、bax在10例前列腺增生组织(BPH)、45例PCa组织中的表达。结果显示,BAG-1在BPH、PCa中的阳性表达率分别为20%(2/10)和91.1%(41/45)。PCa中BAG-1表达水平明显高于BPH(P<0.05),且在癌组织中与肿瘤临床分期(P<0.01)、病理分级(P<0.01)呈正相关。BAG-1与Bcl-2在PCa中的表达正相关(P<0.05),BAG-1与Bax在PCa中的表达也呈正相关(P<0.05)。研究结果认为BAG-1基因可能通过抑制凋亡在PCa的发生、发展中发挥重要作用,且其表达与Bcl-2、BAG-1的异常表达密切相关。

(四)神经内分泌的调节作用

神经肽由感觉神经释放,参与组织细胞增殖、分化的调控。如血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)是由28个氨基酸组成的神经肽,是一种重要的神经内分泌分子,在周围和中枢神经系统有广泛的分布。VIP可使肺癌、前列腺癌等肿瘤细胞合成血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factors,VEGF)。VEGF是血管内皮细胞特异性的丝裂原,能促进血管内皮细胞增殖、迁移,从而增强血管内皮细胞的通透性,促进新生血管形成;能通过与血管内皮细胞膜上的特异性受体结合,刺激血管内皮细胞增殖,进而促进肿瘤组织新生血管的形成。前列腺癌细胞神经内分泌分化是一种比较常见的现象,主要表现为前列腺癌中散在分布具有神经内分泌表型的癌细胞。近年来,神经内分泌分化在前列腺癌转变为雄激素非依赖性的过程中的作用倍受关注。宋毅等研究观察神经内分泌表型的前列腺癌细胞的旁分泌作用,对神经内分泌分化对前列腺癌细胞生长的作用及对雄激素受体表达的影响进行了研究,建立神经内分泌分化的前列腺癌细胞模型PC3MNE和LNCaPNE;采用甲基噻唑基四唑(MTT)试验观察其调节前列腺癌细胞生长的作用[以吸光度值(A)表示];采用逆转录聚合酶链反应和Western杂交方法检测LNCaPNE对LNCaP细胞雄激素受体表达的影响。研究表明在有雄激素时,LNCaPNE的培养上清液不促进LNCaP细胞的生长,说明了神经内分泌的作用是雄激素非依赖性前列腺癌的重要机制之一。PC3MNE的培养上清液可促进PC3M细胞的生长(A值在培养24 h为0.34±0.18与0.50±0.09,48 h为0.38±0.16与0.57±0.09,72 h为0.38±0.15与0.55±0.05,P=0.05)。

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